Salut de les dones, epidemiologia i nanomedicina translacional

Context i justificació
La salut de la dona encara presenta buits en el coneixement dels mecanismes biològics i en l’anàlisi de les desigualtats de gènere(1,2). Patologies com l’endometriosi tenen una naturalesa sistèmica i complexa, i factors reproductius i ambientals condicionen la salut intergeneracional(3–8).

Objectius
L’objectiu general del projecte és consolidar un programa integrat d’epidemiologia genètica i nanomedicina translacional en salut de la dona, aprofitant sinergies de línies de recerca en curs.
Els objectius específics:
1.Completar l’anàlisi PHENOM-wide Mendelian Randomization (PHENOM-MR) sobre 1.758 resultats en salut i la validació de microARNs amb eQTL coneguts (328 miARNs de GTEx v10 dataset (9,10)). El pla inclou una fase de discovery i una de replicació en cohorts independents (FinnGen, UK Biobank), amb objectiu de prioritzar aquells miARNs amb associacions causals robustes, i amb un clar potencial translacional com a dianes terapèutiques.
2.Consolidar la col·laboració amb MoBa (Noruega_ Centre for Fertility and Health (CEFH, Norwegian Institute of Public Health)) mitjançant una estada (abril–juny 2025), focalitzada en l’anàlisi de l’exposició intrauterina a anticonceptius hormonals i tabac la seva associació amb resultats reproductius i fertilitat intergeneracionals.
3.Completar i publicar una revisió sistemàtica i metanàlisi sobre la seguretat i l’impacte de nanopartícules en embaràs in vitro.
4.Completar i publicar un article de Mendelian randomization (MR) sobre epilèpsia i pes al néixer.
5.Preparar projecte per a la proposta ERC Starting Grant 2026 (miRCURE), que es presentarà abans del 14 d’octubre 2025. L’objectiu és traduir els resultats obtinguts en aquest projecte en un programa competitiu europeu. El projecte miRCURE (Unlocking miRNA Regulatory Landscape for Precise Therapeutic Targeting in Endometriosis), constitueix la base translacional de WOMEN-NEXT. WOMEN-NEXT constitueix un pont estratègic fins a miRCURE: genera dades genètiques i epidemiològiques robustes (PHENOM-MR, MoBa), valida la rellevància clínica de les dianes i assegura la competitivitat de la futura proposta ERC.

Descripció del pla de treball i ús previst de l’ajuda
El projecte WOMEN-NEXT es desplega en quatre línies d’acció interconnectades, cadascuna amb objectius, fites i lliurables específics. L’alineament entre activitats i despeses garanteix que cada partida pressupostària contribueixi de manera clara a assolir resultats abans del 31/12/2025. Aquest projecte combina epidemiologia genètica, cohorts poblacionals i nanomedicina translacional:
•Exposicions reproductives i ambientals: avaluar l’associació causal entre exposicions hormonals/ambientals i resultats reproductius, mitjançant dades de la cohort noruega MoBa mitjançant la col·laboració amb CEFH (Centre for Fertility and Health, Norwegian Institute of Public Health)(11,12) i anàlisis de biomarcadors(3–8).
•Endometriosi sistèmica i miARNs: mitjançant un enfocament PHENOM-wide Mendelian Randomization (PHENOM-MR), identificar miARNs amb un paper causal i establir noves dianes moleculars per a estratègies terapèutiques innovadores(9,10,13).
•Nanopartícules i drug delivery: determinar la seguretat i viabilitat translacional de nanopartícules en contextos d’embaràs i endometriosi, establint les bases d’un futur desenvolupament clínic(14).

L’ajut al PDI es destinarà de manera focalitzada a activitats clau del projecte, d’acord amb el següent pla de treball:
1. Intensificació de PDI (6 ECTS_4 hores/setmana): L’alliberament docent de la investigadora principal (IP) permetrà focalitzar esforços en tasques de recerca altament estratègiques. En primer lloc, es completarà l’anàlisi PHENOM-MR sobre 1.758 health-related outcomes, partint de 328 miARNs amb expression Quantitative Trait Locus (cis-eQTL) validats a GTEx v10 dataset . L’anàlisi inclourà una fase de discovery i una fase de replicació en cohorts independents (FinnGen i UK Biobank). La robustesa dels resultats s’avaluarà mitjançant estadístics de solidesa de les eines genètiques (F>10), ajust per múltiples comparacions (FDR <0.05), contrast de consistència en mètodes alternatius (IVW, MR-Egger, weighted median, MR-PRESSO) i anàlisi de sensibilitat per descartar pleiotropia. Paral·lelament, es prioritzaran miARNs candidats amb potencial translacional.
Amb la intensificació també es consolidarà la col·laboració amb la cohort MoBa i el CEFH, explotant dades sobre exposicions reproductives i salut intergeneracional, amb la redacció avançada de dos manuscrits conjunts.
També es preveu en aquest període la preparació i submissió de dos articles clau: la metanàlisi sobre nanopartícules en embaràs en estudis in vitro i in vivo i l’estudi de Mendelian randomization sobre epilèpsia i pes al naixement.
Fites (M): M1. Finalització de la fase discovery de PHENOM-MR (juny 2025); M2. Replicació completada a cohorts independents (novembre 2025); M3. Submissió de la metanàlisi de nanopartícules (octubre 2025); M4. Submissió de l’article MR epilèpsia–pes al naixement (novembre 2025). Lliurables (L): L1. Manuscrit de PHENOM-MR amb candidats prioritzats; L2. Dos manuscrits MoBa; L3. Article de metanàlisi enviat; L4. Article MR enviat.
2. Mobilitat PDI – (IP) Estada a Noruega: L’ajuda finançarà l’allotjament d’una estada de dos mesos a Oslo (abril–juny 2025) per treballar i poder accedir a la cohort MoBa. Aquesta mobilitat ha permès i permetrà estudiar l’exposició intrauterina a anticonceptius hormonals i els seus efectes sobre resultats reproductius (edat de menarquia, fertilitat, dismenorrea, resultats rellevants en endometriosi) així com l’exposició al tabac per part de l’àvia i de la mare i la seva relació amb aquests mateixos resultats en la descendència. S’integraran dades genètiques amb resultats clínics mitjançant models multivariants i estratègies de control de confusió. L’estada també serà clau per avançar i consolidar una col·laboració estable i amb projecció amb l’equip norueg. Fites: M5. Accés complet a les dades MoBa (abril 2025); M6. Resultats preliminars d’anàlisi d’exposicions i biomarcadors (setembre 2025). Lliurables: L5. Dos manuscrits conjunts en redacció; L6. Consolidació de col·laboració amb accés garantit a dades MoBa.
3. Publicació de resultats (open access): Es destinaran recursos específics per assegurar la difusió en revistes d’alt impacte. En primer lloc, la revisió sistemàtica i metanàlisi sobre l’ús de nanopartícules en embaràs, que seguirà criteris PRISMA, cerca exhaustiva en MEDLINE/Embase/Web of Science i síntesi quantitativa amb models d’efectes aleatoris. En segon lloc, l’article de Mendelian randomization sobre epilèpsia i pes al naixement, amb validació en cohorts independents i discussió translacional. Fites: M7. Submissió de la metanàlisi (octubre 2025); M8. Submissió de l’article MR epilèpsia–pes al naixement (novembre 2025). Lliurables: L7. Metanàlisi publicada en revista Q1; L8. Article original de MR publicat en revista Q1 o Q2.
4. Contractació de serveis – Preparació ERC Starting Grant 2026: Finalment, es destinaran recursos a la contractació d’assessorament expert per preparar la proposta ERC Starting Grant (miRCURE, data límit 14/10/2025). Aquest suport inclourà sessions de coaching, revisió estratègica del contingut científic, optimització de l’argumentari translacional i metodològic, i assistència tècnica en la presentació. L’objectiu és assegurar que les dades generades per WOMEN-NEXT serveixin com a base robusta per a una proposta competitiva i alineada amb les prioritats europees en gender medicine i medicina personalitzada. Fites: M9. Esborrany inicial ERC (juliol 2025); M10. Revisió completa amb assessors externs (setembre 2025); M11. Proposta ERC enviada (octubre 2025). Lliurables: L9. Proposta ERC presentada dins termini; L10. Dossier estratègic de miRCURE amb dades preliminars de WOMEN-NEXT.

Resultats específics esperats
La proposta generarà resultats tangibles en quatre àmbits principals. En l’àmbit de la producció científica, es completarà l’anàlisi i l’escriptura del manuscrit de PHENOM-MR, amb fase de discovery i de replicació en cohorts independents, i la priorització de candidats translacionals (M1–M2; L1_Ojectiu 1). També es desenvoluparan els dos manuscrits derivats de l’estada a Noruega sobre exposicions reproductives i salut intergeneracional (M5–M6; L2_Objectiu 2), consolidant una col·laboració estratègica amb el CEFH i accés garantit a dades (L6_ Objectiu 2). Paral·lelament, s’enviarà la revisió sistemàtica i metanàlisi sobre l’ús de nanopartícules durant l’embaràs en estudis in vitro i in vivo (M3; L3, L7_Objectiu 3) actualment en preacceptació a la revista Advanced Drug Delivery Reviews (Q1, IF: 17,6), i l’article de Mendelian randomization sobre epilèpsia i pes al naixement (Frontiers in Global Women's Health), amb validació en cohorts independents (M4; L4, L8_Objectiu 4), ampliant l’evidència causal en salut reproductiva.
Pel que fa a la mobilitat i col·laboracions, l’estada a Oslo (abril–juny 2025) aportarà accés complet a dades MoBa (M5_Objectiu 2) i resultats preliminars d’anàlisi d’exposicions i dades genètiques (M6_Objectiu 2), assegurant la continuïtat de la recerca mitjançant conveni formalitzat (L6_Objectiu 2).
En relació amb la competitivitat internacional, un resultat clau serà la preparació i enviament dins del termini de la proposta ERC Starting Grant miRCURE (M9–M11; L9–L10_Objectiu 5), que transformarà els resultats obtinguts en un programa de recerca ambiciosament europeu.
WOMEN-NEXT integra totes les activitats sota un únic fil conductor: generar evidència robusta i translacional en salut de les dones. Els resultats de PHENOM-MR i MoBa aporten informació complementària, genètica i poblacional, i permeten identificar mecanismes clau a validar, establint un pipeline innovador i robust per a la identificació de noves dianes terapèutiques. Totes aquestes evidències convergeixen en la preparació de la proposta ERC Starting Grant, que transforma els resultats parcials en un programa de recerca competitiu europeu.

Referències
_{1.United Nations Department of Economic and Social Affairs Sustainable Development. THE 17 GOALS. (2023) [Internet]. Available from: https://sdgs.un.org/goals
2.Glasier A, Gülmezoglu AM, Schmid GP, Moreno CG, Van Look PF. Sexual and reproductive health: a matter of life and death. The Lancet. 2006 Nov;368(9547):1595–607.
3.Watkins SH, Iles-Caven Y, Pembrey M, Golding J, Suderman M. Grandmaternal smoking during pregnancy is associated with differential DNA methylation in peripheral blood of their grandchildren. Eur J Hum Genet. 2022 Dec;30(12):1373–9.
4.Joubert BR, Håberg SE, Nilsen RM, Wang X, Vollset SE, Murphy SK, et al. 450K Epigenome-Wide Scan Identifies Differential DNA Methylation in Newborns Related to Maternal Smoking during Pregnancy. Environ Health Perspect. 2012 Oct;120(10):1425–31.
5.Ding M, Yuan C, Gaskins AJ, Field AE, Missmer SA, Michels KB, et al. Smoking during pregnancy in relation to grandchild birth weight and BMI trajectories. Cardoso MA, editor. PLOS ONE. 2017 Jul 12;12(7):e0179368.
6.Pryor JL, Hughes C, Foster W, Hales BF, Robaire B. Critical windows of exposure for children’s health: the reproductive system in animals and humans. Environ Health Perspect. 2000 Jun;108 Suppl 3(Suppl 3):491–503.
7.Ernst A, Lauridsen LLB, Brix N, Arah OA, Olsen J, Parner ET, et al. Pubertal development after unintended intrauterine exposure to oral contraceptives: a nationwide cohort study. Fertil Steril. 2019 Sep;112(3):552-561.e2.
8.Ahn H, Choi J, Han J, Kim M, Chung J, Ryu H, et al. Pregnancy outcome after exposure to oral contraceptives during the periconceptional period. Hum Exp Toxicol. 2008 Apr;27(4):307–13.
9.The GTEx Consortium, Aguet F, Anand S, Ardlie KG, Gabriel S, Getz GA, et al. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020 Sep 11;369(6509):1318–30.
10.Lonsdale J, Thomas J, Salvatore M, Phillips R, Lo E, Shad S, et al. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet. 2013 Jun;45(6):580–5.
11.Magnus P, Birke C, Vejrup K, Haugan A, Alsaker E, Daltveit AK, et al. Cohort Profile Update: The Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Int J Epidemiol. 2016 Apr;45(2):382–8.
12.Magnus P, Irgens LM, Haug K, Nystad W, Skjaerven R, Stoltenberg C, et al. Cohort profile: the Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa). Int J Epidemiol. 2006 Oct;35(5):1146–50.
13.Burgess S, Davey Smith G, Davies NM, Dudbridge F, Gill D, Glymour MM, et al. Guidelines for performing Mendelian randomization investigations: update for summer 2023. Wellcome Open Res. 2023 Aug 4;4:186.
14.Gil-Vives M, Hernández M, Hernáez Á, Borrós S, Fornaguera C. Safety of nanoparticle therapies during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. J Controlled Release. 2025 Jun;382:113655.}